Az első antiszensz RNS-gyógyszer (antiszensz: olyan RNS, amely komplementer módon kapcsolódik a cél RNS-hez, és így gátolja a fehérjeszintézist) a fomivirsen, amit 1998-ban hagyott jóvá az FDA a citomegalovírus okozta retinitis kezelésére.
Az első RNS-aptamer gyógyszer a pegaptanib, amelyet 2004-ben engedélyeztek az időskori makuladegeneráció kezelésére (aptamer: olyan mesterségesen előállított egyszálú oligonukleotidek, melyek az antitestekhez hasonló affinitással és szelektivitással képesek a terápiás célpontokhoz kapcsolódni).
A patisiran volt az első siRNS-gyógyszer (siRNS: kis interferáló kétszálú RNS, a sejtekben elindítja az RNS-interferenciát és ezáltal gátolja a génexpressziót), amelyet 2018-ban engedélyeztek a transztiretin amiloid neuropátia kezelésére. 2020-ban pedig engedélyezték az első mRNS-alapú vakcinát a COVID-19 ellen.
Antiszensz terápia
Az antiszenz RNS-ek a célmolekulákhoz - az mRNS-ekhez hasonlóan - szekvencia-komplementaritást mutatnak és módosítják a fehérjeexpressziót.
Módosíthatják a pre-mRNS-ek splicing (az RNS-ből a nem kódoló intron szakaszok eltávolítása és a kódoló exon szakaszok összeillesztése) folyamatát, befolyásolhatják a cél mRNS-ek lebomlását, vagy blokkolhatják a fehérjékbe való átíródást.
Az antiszensz gyógyszerek egyik típusa RNáz H- (enzim, ami specifikusan az RNA-DNS hibrid kettős spiráljából bontja le a kettős szálú RNS szálat) függő, míg a másik típus az RNáz H független.
Az RNáz H-függő hatás szélesebb körben terjedt el, mivel hatékonyabban gátolják a génműködést. Ilyen típusú gyógyszer a 2013-ban engedélyezett mipomersen, ami a homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia kezelésére alkalmas. RNáz H független, ún. sztérikus gátló az eteplirsen, amit 2016 óta a Duchenne-izomdisztrófia egyik típusának kezelésében használnak. A szterikus blokkolók gátolják a transzlációt vagy a splicing folyamatát. Végső soron egy antiszensz oligonukleotid RNS négy féle módon fejtheti ki hatását: a kódoló RNS csökkentésével, a splicing módosításával, a sztérikus transzláció gátlásával és a transzláció módosításával.
siRNS terápia
A kis interferáló RNS a génszabályozásban használt, nem kódoló, kettős szálú RNS. Az mRNS hasításán keresztül hatékony a géncsendesítésben. Az siRNS-ek ugyanazokat a géneket szabályozzák, amelyek expresszálják őket. Az mRNS lebontása akkor következik be, amikor az siRNS vezető szála teljesen kiegészíti a cél mRNS-t. Az FDA 2018- ban és 2019-ben engedélyezett két siRNS hatóanyagot.
Az egyik a már fentebb említett patisiran (Európában is 2018-tól engedélyezett) az örökletes transztiretin amiloidózis kezelésére, mely betegségben genetikai mutáció miatt a transztiretin fehérje instabillá válik és a keletkező amiloid fibrillumok lerakódnak a szövetekben, szervekben.
Leggyakrabban neuropátiát és kardiomiopátiát okoznak. A patisiran csendesíti a hibás gént, ezáltal a káros amil oidok fibrillum keletkezés is jelentős mértékben csökken.
A givosiran 2019-ben került forgalomba az akut hepatikus porfíria kezelésére (Európában 2020-tól engedélyezett). A porfiria a hem bioszintézisének zavara, az enzimhiba előtti porfirinek vagy előanyagaik felszaporodnak, és fokozott mennyiségben választódnak ki a vizelettel.
Az ideggyógyászati tüneteket okozó, akut intermittáló hepatikus porfíria a leggyakoribb akut porfíria, melyet a porfobilinogén deamináz hiánya okoz, és ennek következtében a hemszintézis eggyel korábbi lépésében a deltaaminolevulinsav- szintáz-1 termékei felszaporodnak.
A givosiran a delta-aminolevulinsav-szintáz-1 mRNS-éhez kötődik, gátolja a transzlációját, ami csökkenti a neurotoxikus intermedierek termelődését.
MikroRNS (miRNS) terápia
A miRNS egyszálú RNS, amely egyszerre több mRNS kifejeződését szabályozza azáltal, hogy elősegíti a szabályozott mRNS-ek lebomlását vagy gátolja a transzláció folyamatát, így az mRNS-ből kevesebb fehérje szinetizálódik. Az miRNS-eknek saját génjeik vannak, ugyanakkor a keletkező miRNS-ek az őket kifejező géneken kívül más géneket is szabályozhatnak.
A kutatások szerint a fehérjekódoló gének akár 90%-ának kifejeződése is az miRNS-ek kontrollja alatt állhat. A miRNSek új terápiás lehetőséget szolgálnak olyan betegségek esetén, mint a daganatos elváltozások, a szív- és érrendszeri, vagy a neurodegeneratív betegségek. Ígéretes irány az antagomirek fejlesztése, amelyek a mikroRNS-ek szintetikus analógjai, amelyek csendesítő ágensként működnek, és megakadályozzák, hogy a miRNA a célgénjéhez kötődve elnyomja a génexpressziót, lényegében miRNS antagonisták.
Egy másik fejlesztési irány a miRNS-mimetikumok (agomir) fejlesztése, amelyek az eredeti miRNS-ek működését utánzó mesterséges molekulák (miRNS agonisták). Az agomir és antagomir hatóanyagok a génexpresszió szabályozására szolgáló új terápiák jövőbeni jelöltjei. A miRNS-terápiával kapcsolatban vannak folyamatban klinikai vizsgálatok, engedélyezett gyógyszerkészítmények azonban még nem elérhetők.
RNS aptamer terápia
Az RNS-aptamerek egyszálúak, hajtű formájú szerkezetük megkönnyíti a specifikus kötődésüket a felületekhez. Használhatók fehérje agonistaként vagy antagonistaként, és alkalmasak a betegségek kezelésére vagy megelőzésére. Antagonistaként gyakrabban kerülnek felhasználásra.
Ilyen aptamer hatóanyag a már fentebb említett pegabtanib, amit az időskori makuladegeneráció neovaszkuláris formájának kezelésére használnak. Célpontja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) fehérje (a VEGF angiogenezist, és gyulladást indukál, valamint fokozza a vaszkuláris permeabilitást), amelynek blokkolja a funkcióit.
Az RNS-aptamereket siRNS-ek, kismolekulájú hatóanyagok és fehérjék hordozórendszereként is használják. Az egyik ilyen törekvés a hármas-negatív emlőtumor (TNBC) kezelése olyan siRNS-sel, melyet egy aptamer juttat be a tumorsejtekbe a gének csendesítésére. A vizsgálatok jelenleg preklinikai fázisban tartanak.
mRNS vakcina
Az mRNS-vakcinával egy vírusfehérjének megfelelő mRNStöredéket juttatnak be a szervezetbe. A sejtek ennek az mRNS-nek a segítségével a gazdaszervezet fehérjeszintézis apparátusát felhasználva képesek létrehozni a vírusfehérjét. Az immunrendszer az idegen fehérjére válaszul antitesteket hoz létre, hogy azokhoz kötődve megjelöljék a kórokozókat az elpusztításuk érdekében. Az antitestek a szervezetben maradnak, és ugyanazon antigén második expozíciójára az immunrendszer gyorsan tud reagálni.
Az első ilyen vakcina a COVID-19 elleni mRNS oltás. A beadott mRNS a vírus tüskefehérjéjének szintézise után eliminálódik, rövid élettartamú, csak néhány napig marad az emberi szövetekben.
Az mRNS-vakcina előnye, hogy a kórokozóval való tényleges érintkezés nélkül vált ki rendkívül specifikus immunválaszt.
Az RNS technológia pontos, jól tervezett és jól adaptálható megoldásokat kínál a gyógyászat számára olyan globális egészségügyi problémák esetén, mint a világjárványok, a genetikai rendellenességek, a neurodegeneratív vagy a daganatos megbetegedések. A jelenlegi fejlődési ütem mellett az RNS-alapú technológiák várhatóan számos megoldatlan terápiás problémát fognak orvosolni, illetve egyre nagyobb teret nyernek a diagnosztikában is.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. október
