A laktát-dehidrogenáz (LDH) nagy aktivitást mutat a szívizomzatban, a májban, a vesében, a vázizomzatban és a tüdőben, részt vesz különböző sejtanyagcsere-folyamatok szabályozásában. A laktát, mint kulcsfontosságú metabolikus közti termék és jelátviteli molekula, az LDH-val együtt aktívan hozzájárul az öregedő sejtek és fibroblasztok metabolikus átprogramozásához. Így az LDH ígéretes célpont lehet az öregedéssel kapcsolatos betegségek ellen.
Az LDH gátlók az öregedés és a fibrózis preklinikai modelljeiben ígéretes hatásokat mutatnak.
Diabéteszes retinopátiás egérmodellben az LDH-gátló oxamát jelentősen javítja a vesefunkciót. Az NHI-Glc-2 nevű hatóanyag idősnek számító (közel 2 éves) egerekben jelentősen csökkenti a hippokampusz laktát koncentrációját és javítja a tanulási, memória és tájékozódási képességet.
A GNE-140 jelű vegyület immunszuppresszánsokkal való kombinációja egerekben csökkenti a melanóma és vastagbélrák progresszióját. A stiripentol a klinikumban használt, GABA hatást fokozó antiepileptikum, amely LDH-gátló hatással is rendelkezik. Öregedéssel, fibrózissal kapcsolatos betegségek kezelésére egyelőre nem alkalmazzák, ugyanakkor klinikai használata értékes adatokat szolgáltat az LDH gátlással kapcsolatos mellékhatásokról. Leggyakoribb mellékhatásai az anorexia, a testtömegcsökkenés (főleg az izomvesztés révén), ataxia, illetve az alvászavar. Elképzelhető, hogy az izomvesztés létrejöttében szerepe lehet az LDH-gátló tulajdonságának.
Az ML-05 jelű hatóanyag jelentősen csökkenti a tumorsejtek proliferációját egér melanoma modellben, aktiválja a tumorellenes immunitást és érzékenyíti az immunterápiát.
A gyapotban megtalálható, LDH-t és más dehidrogenázokat is gátló gosszipol csökkenti a humán primer fibroblasztok aktivitását, valamint egerekben a radioaktív sugárzással vagy bleomicinnel kiváltott tüdőfibrózis esetén a kollagén termelődést.
Az öregedő szervekben, mint például a bőr, az agy, a szív és a csontvelő, a mitokondriális zavar túlzott mennyiségű reaktív oxigén terméket (ROS) állít elő, ami gyakran krónikus gyulladással jár együtt. Mindez csökkent működést, a külső stresszorokkal és kórokozókkal szemben pedig fokozott sebezhetőséget eredményez. A jelenlegi terápiás stratégiák gyakran gyulladáscsökkentő vagy antioxidáns szerek alkalmazását, valamint az alapbetegségek kezelését kombinálják a fellépő gyulladás és oxidatív stressz enyhítésére, ezáltal lassítva az öregedés folyamatát.
Ugyanakkor különböző LDH izoenzimek ismertek, amelyek szabályozzák az autofágiát és a mitokondriális funkciót. Például kiderült, hogy az LDH-B részt vesz a keratin eltávolítását követő transzkripciós szabályozásban, ami arra utal, hogy szerepet játszik az öregedéssel kapcsolatos bőrszöveti regenerációban, míg az LDH-A kapcsán ilyen előny nem ismert.
Az agyban a laktát alapvető szerepet játszik energiaszubsztrátként, különösen magas szinaptikus aktivitás esetén, és támogatja a tanulási és memóriafolyamatokat.
Az LDH izoenzimek közül az LDH-A elsősorban az asztrocitákban, míg az LDH-B főként a neuronokban expreszszálódik. A neuronok elsősorban az asztrociták által termelt laktátot használják a gyors energiaelőállításhoz, ami hangsúlyozza az LDH-A aktivitásának fontosságát az agyi energiaellátás fenntartásában.
Paradox módon azonban az LDH túlzott expressziója neurodegeneratív folyamatokhoz és motorikus funkciók károsodásához vezet, míg csökkent működése neuroprotektív hatással jár. Így a kiegyensúlyozott LDH-aktivitás elengedhetetlen az agy energia-anyagcseréjének és fiziológiai funkcióinak fenntartásához, valamint az öregedés és a degeneratív folyamatok enyhítéséhez.
A megemelkedett laktát szint az agyi öregedés jelentős biomarkere egérmodellben. Az agykéregben az LDH-A/ LDH-B arány csökken, míg a kisagyban ez arány emelkedik. Az LDH-B neuronális hiánya súlyosbítja az oxidatív stresszt és fokozza a gyulladásos folyamatokat, az LDH-A fokozott aktivitása pedig felerősíti a laktát felhalmozódás káros hatásait. Ez alapján az LDH-A-t specifikusan gátlói ígéretes stratégiát jelentenek az agy öregedésének és a kapcsolódó funkcionális hanyatlásnak a mérséklésére.
Az öregedéssel a szív- és érrendszer is jelentős szerkezeti és funkcionális változásokon megy keresztül. Fokozatos szívizom-megvastagodás és a kamrai diasztolés funkció csökkenése figyelhető meg, ezzel párhuzamosan az érfalak megvastagodnak és merevvé válnak, ami rugalmasságuk csökkenéséhez, a perifériás ellenállás növekedéséhez és a szervek perfúziójának romlásához vezet. Az életkor előrehaladtával az endoteliális funkció romlik, ami a gyulladásos és trombózist elősegítő mediátorok fokozott szekréciójával jár. Fokozódik a ROS-termelődés is, ami aktiválja az öregedés folyamatát és végső soron elégtelen energiaellátáshoz vezet. Az életkor előrehaladtával patkány szívben csökken az LDH aktivitás és nő a laktát szint, ugyanakkor az izoenzimek szintjén az LDH-A aktivitás fokozódik. Így a kardiovaszkuláris metabolizmus LDH gátláson keresztüli modulálása potenciális lehetőséget jelent az öregedéssel kapcsolatos kardiális változások enyhítésére.
Az ér simaizomzatának öregedése kulcsfontosságú tényező a diabéteszes szövődmények kialakulásában. Magas glükózszint mellett nő az LDH aktivitás és csökken az antioxidáns védelem, ami oxidatív stresszt és metabolikus zavart jelez. Mindez végül kalcifikációhoz és öregedéshez vezet. Az LDH szerepe az érrendszeri öregedésben kiterjed a javító mechanizmusokra is. Az LDH-A és az LDH-B egyidejű csökkenése súlyosbítja a sejtöregedést az endoteliális progenitor sejtekben, míg az LDH-A szelektív gátlása lassíthatja ezt a folyamatot.
Bár a szövettani összetétel és felépítés szervenként eltérő, a fibrogenezis általában a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) útvonal aktiválódásával jár, ami a fibroblasztok túlzott aktiválódásához vezet. A laktát alapvető metabolikus mediátorként szolgál a fibrózis progressziójában, és fontos szerepet játszik a TGF-β indukálásában. Mivel a szabályozatlan laktát anyagcserét a fibrózis fő okaként azonosítják, így az LDH gátlás a fibrózis kezelésének terápiás célpontja lehet.
A tüdőfibrózis jelentős klinikai kihívást jelent, melynek során a rendellenes fibroblaszt aktiváció károsítja a normális alveoláris felépítést, ami gázcsere funkciójának elvesztésével jár. Ennek előfordulása az életkor előrehaladtával meredeken emelkedik, rossz prognózisa miatt folyamatosan jelentős klinikai kihívást jelent.
Igazolt, hogy a betegek tüdőszövetében jelentősen emelkedett laktát szint mérhető, ami aktiválja TGF-β jelátviteli utat, elősegítve a fibroblasztok aktiválódását. Mivel az LDH-A expressziója jelentősen megnő, így ebben az esetben is az LDH-A specifikus gátlása terápiás jelentőségű lehet. A korai beavatkozás mind profilaktikus, mind pedig terápiás hatást gyakorolhat.
Vesefibrózis esetén az LDH-mediált laktát termelés szintén fontos szerepet játszik a betegség kialakulásában és progressziójában. Diabéteszes indukálta vesebetegségben az emelkedett LDH-szint önmagában is összefüggésbe hozható végstádiumú vesebetegség kockázatának növekedésével. Minél nagyobb az LDH-A aktivitás, annál inkább romlik a glomeruláris filtráció. A késői stádiumú krónikus vesebetegségben az LDH-A által közvetített laktát termelés elősegíti a fibrózist, ugyanakkor a korai stádiumban támogatja a szövetek helyreállítását.
Ezért rendkívül fontos lesz, hogy az LDH gátlók vesefibrózisban történő alkalmazásakor figyelembe kell venni a betegség stádiumát és valószínűleg csak az előrehaladott esetekben lehet majd alkalmazni, míg a korai fázisban kifejezetten ronthatnak a beteg állapotán.
Májfibrózis esetén a krónikus gyulladásos folyamatokra válaszként beindul az ECM-komponensek túlzott szintézise, az MMP aktivitása csökken, ami alapját képezi a fibrózis kialakulásának. Mindez a szöveti laktát szint emelkedésével is jár, a májsejtek károsodása esetén az LDH a véráramba kerül, így szérumszintje korrelál a károsodás mértékével. Nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél igazolták, hogy az LDH-szint emelkedés összefüggésbe hozható a fibrózis előrehaladásával. Az LDH-A a májban is elősegíti a fibrózis progresszióját, így az LDH-A szelektív gátlás ebben az esetben is kedvező hatású lehet. Az LDH-A specifikus csökkentése egérmodellben igazoltan csökkenti a kísérletes májfibrózist.
Az LDH-gátlás reménykeltő az öregedés és a fibrózis kedvező befolyásolásában. A jövőbeli kutatásoknak prioritásként kell kezelniük a gátlószerek LDH-A szelektivitásának erősítését, valamint olyan kombinált terápiák fejlesztését, melyekben az LDH-gátlók immunmoduláló vagy gyulladáscsökkentő szerekkel együtt alkalmazva még hatékonyabban vehetik fel a küzdelmet az öregedés és a fibrózis ellen.
Prof. dr. Gáspár Róbert
2026. február 12.
