A tumoros kachexia progressziójának három szakasza van. Az első szakasz a pre-kachexia, amelyet olyan korai metabolikus változások jellemeznek, mint az étvágytalanság vagy a glükóz intolerancia, illetve gyakran kíséri 5%-nál nem nagyobb testsúlycsökkenés.
A második szakasz a kachexia, amelyet egy félév alatt bekövetkezett, több mint 5%-os súlyvesztés vagy 20 kg/m2 alatti testtömegindex vagy 2%-nál nagyobb súlyveszteséggel járó szarkopénia jellemez.
A harmadik szakasz a refrakter kachexia, amelyre a megállíthatatlan lebontó folyamatok jellemzők, melyek nem lassulnak a tumorellenes kezelés ellenére sem. Ebben a szakaszban a várható élettartam általában már kevesebb, mint 3 hónap.
Fontos megemlíteni, hogy a progresszió sebessége szorosan összefügg a tumor típusával, a szisztémás gyulladás mértékével, a diagnózis felállításakor mért kezdeti testtömeggel, a táplálékbevitellel, a kapcsolódó gyógyszeres kezeléssel és a genetikai háttérrel. A testsúlycsökkenés az állapot egyik fontos paramétere.
A tumoros kachexia ellen jelenleg nincs engedélyezett gyógyszer, ugyanakkor vannak ígéretes vizsgálatok és új fejlesztések, melyek alkalmasak lehetnek a kezelésére.
A kortikoszteroidok növelik az étvágyat a gyulladáskeltő citokinek (IL-1 és TNFα) felszabadulásának gátlásával és a hipotalamuszban a neuropeptid Y/aguti relációs peptid (NPY/AgRP) génexpressziójának fokozásával, ami javítja az előrehaladott daganatos betegek életminőségét.
Azonban rövid hatástartamuk és mellékhatásaik (pl. inzulinrezisztencia, izomatrófia, immunszupresszió, csontritkulás) miatt alkalmazásuk csak 1-3 hétre korlátozódik.
A gesztagén hatású megesztrol-acetát az anorexia-kachexia szindróma legtöbbet vizsgált hatóanyaga. Igazolt, hogy étvágyfokozó hatását a gyulladáskeltő citokinek (IL-1, IL-6, TNFα) gátlásával és a hipotalamikus NPY neuronok expreszsziójának fokozásával fejti ki.
Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok metaanalízisei ellentmondásos eredményeket szolgáltattak a testsúlyra, az étvágyra és kezelés biztonságosságára kifejtett hatásairól.
A jelenlegi irányelvek közepes-gyenge ajánlásokat adnak a megesztrol-acetát étvágy és testsúly növelő alkalmazásával kapcsolatosan. Az optimális adagolása és a kezelés időtartama sem egyértelmű, illetve nem tisztázott a daganatos anorexiás/kachexiás betegeknél az általa okozott lehetséges tromboembóliás kockázat mértéke sem.
Az anamorelin egy ghrelin receptor agonista, amely klinikai vizsgálatban az étvágy és a testsúly dózisfüggő növekedését eredményezte jelentősebb mellékhatások nélkül.
Az anamorelin kezelés fokozza növekedés hormon, az inzulinszerű növekedési faktort (IGF) és az inzulinszerű növekedési faktorhoz kötődő protein-3 (IGFBP-3) felszabadulását. A szer 12 hetes per os alkalmazása jól tolerálható és jelentősen javítja a tumoros kachexia tüneteit, bár az eddigi eredmények alapján a túlélést nem hosszabbítja meg.
Az anamorelin alkalmazását a nem kissejtes tüdő karcinóma, a gyomor, vastagbél és végbél, illetve a hasnyálmirigy daganatokban Japánban már engedélyezték.
Az olanzapin egy atipikus antipszichotikum, amelynek hányáscsillapító hatása a kemoterápia okozta hányingerre és hányásra jól ismert, hatását főleg a szerotonin és a dopamin receptorok gátlásával fejti ki.
Emellett számos klinikai vizsgálat bizonyította, hogy enyhíti daganatos fájdalmat, valamint testsúly- és étvágycsökkenést. A 12 hétig kis dózisban (napi 2,5 mg) adott olanzapin jól tolerálható, jelentős súlygyarapodást és étvágynövekedést eredményez.
Az antidepresszáns mirtazapin a szerotonin (5-HT3 és 5-HT2C) receptorok gátlásával hányingercsökkentő és étvágyjavító hatással bír, emellett csökkenti a depressziós tüneteket is.
Az olanzapin és a mirtazapin klinikai vizsgálati eredményei arra utalnak, hogy alkalmasak lehetnek a tumoros kachexiában szenvedő betegek krónikus hányingerének és anorexiájának kezelésére.
Jelenleg két klinikai vizsgálat folyik olanzapinnal és mirtazapinnal, mindkettő az étvágyra és a testsúlyváltozásra kifejtett hatásukat vizsgálja.
Az emelkedett IL-6-szint a kachexia fontos biomarkere számos daganatos megbetegedésben.
Az IL-6 receptor JAK/STAT jelátvitelen keresztül fejti ki a biológiai választ. Az IL-6 szintjének tartós emelkedése daganatos betegségben a JAK/STAT útvonal aktiválódását váltja ki, ami fokozott fehérje lebontást eredményez. Ezek alapján az IL-6 és a hozzá kapcsolódó JAK/STAT jelátvitel a tumoros kachexia kezelésének ígéretes terápiás célpontjai lehetnek.
A clazakizumab egy IL-6 elleni monoklonális antitest, ami klinikai vizsgálatban nem kissejtes tüdőkarcinómás betegeknél gátolta a testsúly csökkenést, csökkentette a fáradtságot és az anémiát, emellett a betegek jól tolerálták a kezelést.
A szintén IL-6 elleni antitest tocilizumab is rendelkezik étvágynövelő és testsúlycsökkenést gátló hatással, ami alkalmassá teheti a tumoros kachexia kezelésére. A JAK/ STAT-útvonal gátlása bizonyítottan megakadályozza az izom- és zsírszöveti atrófiát és csökkenti az anorexiát.
Jelenleg klinikai I. fázisú vizsgálatban a JAK1/2-gátló ruxolitinib hatását tesztelik az atrófiára, az anorexiára és a túlélésre IV. stádiumú, kachexiás, nem kissejtes tüdő karcinómás betegeknél.
A növekedési differenciálódási faktor 15 (GDF-15) egy étvágycsökkentő citokin, amelynek jelentős szerepe van a daganatos anorexia létrejöttében. Ebből adódóan a GDF-15 gátlása egy olyan új terápiás célpontot jelent, aminek nagy jelentősége lehet a tumoros kachexia kezelésében.
Preklinikai és klinikai vizsgálatokban már igazolták, hogy a GDF-15 gátlása javítja az emésztést, a táplálékfelvételt, gátolja a testtömegvesztést és erősíti a fizikai állapotot.
Jelenleg folyamatban van egy II. fázisú klinikai vizsgálat nem kissejtes tüdőrákban, hasnyálmirigyrákban és vastagbélrákban szenvedő, kachexiás és emelkedett GDF-15-szintű betegeknél a GDF-15-gátló ponsegromab anorexiára és a fizikai aktivitásra kifejtett hatásának tesztelésére.
A központi idegrendszerben a melanokortin rendszer szorosan részt vesz a táplálkozás szabályozásában. Állatkísérletben a melanokortin-4 receptor agonista agykamrába adott injekciója anorexiás hatást fejtett ki, míg az antagonista a táplálékfelvétel jelentős növekedését váltotta ki.
Ezért a melanokortin-4 receptor a negatív energiaegyensúlyú betegségek, például a kachexia és az anorexia terápiák lehetséges újabb célpontja. Jelenleg is folyamatban van egy fázis I. klinikai vizsgálat a melanokortin-4 receptor antagonista PF-07258669 orális adagolásának biztonságosságára, tolerálhatóságára, valamint farmakokinetikai jellemzésére.
A tumoros kachexia összetett és sok tényezős állapota természetesen nemcsak farmakoterápiát, hanem táplálkozási, mozgás- és pszichoszociális beavatkozásokat is igényel. A komplex terápia együttesen jobb eredményekhez vezethet és hozzájárulhat a betegek életminőségének javulásához.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. május 7.
