Az ozmotikus egyensúlyhiány sejtduzzadáshoz és a meghatározó ionpumpák működési zavarához vezet, ami veszélyezteti a sejtek homeosztázisát. Ennek következtében a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és az inzulin-szerű növekedési faktor-1 termelődése fokozódik, amelyek hozzájárulnak a kóros angiogenezis és az érpermeabilitás fokozódásához. A retinasejtek, különösen a retinaerek falát borító periciták és endoteliális sejtek elhalnak, tovább súlyosbítva a mikrovaszkuláris károsodást. A hiperglikémia aktiválja a protein kináz C specifikus izoformáit is, amely elősegíti az érszűkületet, a bazális membrán megvastagodását és a retina erek permeabilitásának növekedését.
Ezek a vaszkuláris változások nemcsak a véráramlást rontják, hanem elősegítik a folyadék és a fehérjék retinaszövetbe való szivárgását is, ami ödémát okoz és tovább rontja a retinafunkciót.
A diabéteszes retinopátia hatékony terápiás stratégiáinak kidolgozása érdekében többdimenziós kutatás folyik, ami magába foglalja a farmakológiai beavatkozásokat, a sejtalapú terápiákat, valamint a génterápiát és a genetikai modulációt.
A preklinikai vizsgálatokban a diabéteszes retinopátia hátterében álló molekuláris mechanizmusokat célzó farmakológiai beavatkozások vannak a középpontban. Több gyógyszercsoport tűnik ígéretesnek, eltérő hatékonysággal és korlátokkal.
VEGF elleni szerek
Az VEGF elleni szerek, mint a bevacizumab, a ranibizumab (VEGF elleni antitestek) és az aflibercept (VEGF receptor utánzó fehérje), hatékonyan gátolják a VEGF-jelátvitelt.
A preklinikai vizsgálatok igazolták, hogy csökkentik a neovaszkularizációt, enyhítik a retina ödémát és javítják a látásfunkciót.
Míg klinikai biztonságosságuk és terápiás hatékonyságuk jól dokumentált, a folyamatban lévő kutatások célja a dózisok optimalizálása, a szinergista kombinációk feltárása és a személyre szabott terápiát előrejelző biomarkerek azonosítása.
Jelenleg terápiás kihívást jelent e biológiai gyógyszerek ismételt adagolásának (injekció) és a lehetséges mellékhatásainak ismerete a diabéteszes retinopátiában szenvedők esetén.
Oxidatív stressz gátlók
Az oxidatív stressz a diabéteszes retinopátia jellegzetes tünete, kulcsfontosságú szerepet játszik a retinasejtek elhalásában és a szöveti károsodásban.
Preklinikai vizsgálatokban különböző antioxidánsokat vizsgáltak terápiás lehetőségként, többek között az N-acetilciszteint, a resveratrolt és az E-vitamint. Ezek a vegyületek antioxidánsok, fokozzák az antioxidáns enzimek expresszióját és modulálják a gyulladásos kaszkádokat.
Állatmodellekben az oxidatív stressz gátlók, védő hatásúak a neuronokra és erekre, lassítva a diabéteszes retinopátia progresszióját. Azonban ezeknek a preklinikai eredményeknek a klinikai gyakorlatba való átültetését jelenleg a szerek biológiai hasznosíthatósága, a hatékony gyógyszeradagolási rendszerek hiánya és a betegség patogenezisének összetett jellege korlátozza.
Gyulladáscsökkenetők, gyulladás módosítók
A gyulladás hozzájárul a retinasejtek elvesztéséhez, az új erek képződéséhez és a fibrotikus folyamatok beindulásához. Preklinikai vizsgálatokban gyulladáscsökkentő szereket, például nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket (NSAID), glükokortikoidokat és immunmoduláló szereket vizsgáltak ezeknek a hatásoknak a mérséklése érdekében. Az NSAID-ok állatkísérletekben enyhítették a retinális leukocitózist és csökkentették a VEGF expressziót, míg a glükokortikoidok erős gyulladáscsökkentő és angiogenezisgátló hatást fejtettek ki.
Az immunmoduláló szerek, mint például a TNF-α inhibitorok és az IL-6 antitestek hatásait jelenleg is kutatják a diabéteszes retinopátia immunválaszának módosítására.
További vizsgálatokra van szükség a terápiás stratégiák finomításához és a mellékhatások minimalizálásához.
A sejtalapú terápiák ígéretes lehetőséget jelentenek a diabéteszes retinopátia kezelésében, mivel közvetlenül pótolhatják a károsodott retinasejteket és/vagy elősegíthetik a szövetek regenerációját.
A sejtalapú terápiákban rejlő lehetőségek számos klinikai vizsgálat elindításához vezettek, megnyitva az utat egy lehetséges áttörés előtt.
Őssejtekből származó retinasejtek
Az őssejtek, különösen az embrionális őssejtek (ESCs) és az indukált pluripotens őssejtek (iPSCs) ígéretesek a diabéteszes retinopátia által okozott károsodások helyreállításához szükséges retinasejttípusok előállítására.
Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ESCs és az iPSCs képesek fotoreceptorokká, pigmentepiteliális és ganglion sejtekké differenciálódni, melyek állatmodellekben történő transzplantációja a látásfunkció javulásához, a retina gyulladás enyhüléséhez és a neovaszkularizáció csökkenéséhez vezetett.
Ugyanakkor továbbra is kihívást jelent a sejtek túlélése, a gazdaszervezetbe való integrációja a lehetséges immunológiai reakciók miatt.
Endoteliális progenitor sejtek
Az endoteliális progenitor sejt (EPC) a neovaszkularizációhoz hozzájáruló őssejtek egyik altípusa. Preklinikai vizsgálatok szerint az EPC-transzplantáció képes javítani a vérellátást és ezáltal enyhítheti a retina iszkémiás állapotát.
Ugyanakkor az EPC látás helyreállítási képességének mértéke és a transzplantált sejtek hosszú távú túlélésének aránya egyelőre nem teljesen tisztázott.
A génterápia és a genetikai moduláció úttörő terápiás módszerként jelent meg a diabéteszes retinopátia kezelésében, amely közvetlenül a háttérben lévő genetikai okokat célozza meg, vagy pedig módosítja a betegséget előidéző molekuláris útvonalakat.
Vírusvektorok által közvetített génszállítás
A vírusvektorok, különösen az adeno-asszociált vírusok és a lentivírusok, jelentős figyelmet kaptak a preklinikai kutatásokban, mint a retinaszövetbe hatékonyan bejuttatható terápiás génhordozók. Minimális immunválasz mellett képesek belépni a retinasejtekbe, beleértve a fotoreceptorokat és a pigmentepiteliális sejteket is.
Diabéteszes retinopátiás állatmodellekben igazolták az adeno-asszociált vírus-mediált génterápia hatékonyságát a genetikai rendellenességek korrekciójában, a neuroprotektív faktorok expressziójában és az angiogenezis gátlásában. Különösen figyelemre méltó, hogy a génterápiával történő VEGF-útvonalak megcélzása ígéretes eredményeket hozott a neovaszkularizáció és ödéma csökkentésében. Azonban továbbra is kihívást jelent a biztonságos és hatékony génbejuttatás és a hosszú távú terápiás hatások elérése.
CRISPR-Cas9 genomszerkesztés
A CRISPR-Cas9 technológia a genetikai manipuláció új korszakát nyitotta meg, amely rendkívüli pontosságot és hatékonyságot tesz lehetővé a genom módosítása során. Ez a technológia alkalmas lehet a diabéteszes retinopátiát okozó mutációk korrigálására, a betegséget erősítő gének elcsendesítésére vagy terápiás gének retinasejtekbe történő bevitelére.
A CRISPR-Cas9 használatával végzett preklinikai vizsgálatok során sikeres génszerkesztést hajtottak végre retinasejtekben, minimális célponton kívüli hatásokkal. A klinikai gyakorlatba való átültetéséhez azonban még meg kell oldani a CRISPR-Cas9 komplexek biztonságos és hatékony retinaszövetbe juttatását, valamint a hosszú távú biztonságosságot és hatékonyságot.
A kutatások és fejlesztések reménykeltő távlatokat és új korszakot nyitnak a diabéteszes retinopátia kezelésében. A korai felismerés javításával és a terápiás stratégiák finomításával hatékonyan lassítható vagy akár meg is állítható a betegség előrehaladása.
A komplex patomechanizmus felismerése előtérbe helyezi a sokoldalú terápiás megközelítés szükségességét, melyben az interdiszciplináris szemlélet elengedhetetlen. Ezáltal felgyorsítható az új diagnosztikai és terápiás eljárások kifejlesztése, ami a diabéteszes retinopátiához kapcsolódó látásvesztés jelentős csökkenéséhez és az életminőség javulásához vezet.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. szeptember
