A T2-magas asztmában a gyulladást az interleukin (IL)-4, IL-5 és IL-13 közvetíti emelkedett T2 biomarkerekkel: vér/köpet eozinofilek, magas immunglobulin E (IgE) szint és frakcionált kilélegzett nitrogén-monoxid (FENO) szintekkel. A T2-alacsony asztma lehet neutrofil túlsúlyú, de a neutrofil és eosinofil granulocták emelkedése a légutakban akár el is maradhat. A súlyos asztmában előforduló klinikai fenotípusok különböző biológiai útvonalakból erednek.
Jelenleg négyféle biológiai terápia áll rendelkezésre a súlyos asztma kezelésére, amelyek az IgE-t, az IL-5 útvonalat, az IL-4 receptort (IL-4R) és a tímusz sztrómális limfopoietint (TSLP) célozzák meg.
Az IgE-mediált allergiás asztma a T2-magas asztma egyik altípusa, amely az összes asztma esetek körülbelül 70%-át teszi ki.
A T2 citokinek, az IL-4 és az IL-13 elősegítik az allergénspecifikus IgE antitestek termelődését, amelyek ezután kötődnek a hízósejtekhez és a bazofil granulocitákhoz, melynek következtében azok szétesnek és kiszabadulnak a tünetek kiváltásáért felelős mediátorok.
Az omalizumab olyan monoklonális antitest (mAb), amely csökkenti a vérben a szabad IgE szintet. A gyógyszer alkalmazását 2003-ban az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA), 2005-ben pedig az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) hagyta jóvá közepesen súlyos és súlyos allergiás asztma kezelésére 6 éves kortól. Adagolása 2 vagy 4 hetente történik szubkután.
Az omalizumabot emellett az orrpolippal járó krónikus orrés arcüreggyulladás, IgE-mediált ételallergia, valamint krónikus spontán csalánkiütés kezelésére is lehet alkalmazni (utóbb kettőt csak az Egyesült Államokban).
A legújabb összegzések szerint az omalizumab hosszú távon is hatékonyan csökkenti az asztma súlyosbodását, csökkenti az orális szteroid használatot és az egészségügyi költségeket, javítja a tüdőfunkciót és a betegek életminőségét. Ezek az előnyök akár 9 évig tartó folyamatos kezelés során is megfigyelhetők.
Mellékhatásai között említendő a tromboembóliás szövődmények kockázatának kismértékű emelkedése, valamint az anafilaxia. A rendelkezésre álló adatok alapján terhességben is biztonsággal alkalmazható.
Az IL-5 egy kulcsfontosságú citokin, amely stimulálja az eozinofil granulociták növekedését és érését a csontvelőben, meghosszabbítja élettartamukat és aktiválja őket. Az eozinofilek aktiválódása leukotriéneket és más faktorokat szabadít fel, ami szöveti károsodást és légúti gyulladást okoz.
Három biológiai gyógyszer célozza meg az IL-5 útvonalat a súlyos eozinofil asztma kezelésére. A mepolizumab és a reslizumab IL-5 elleni mAb, míg a benralizumab az IL-5- receptor (IL-5R) működését gátló mAb.
A mepolizumabot az FDA és az EMA 2015-ben hagyta jóvá a súlyos eozinofil asztma kezelésére szubkután adagolással, 4 heti gyakorisággal. Jelenleg 6 éves kortól alkalmazható és az asztma mellett az orrpolippal járó krónikus orrés arcüreggyulladás, hipereozinofil szindróma és eozinofil granulomatosis polyangiitisz kezelésére is lehet alkalmazni. A mepolizumab terápia 50%-kal csökkenti az orális szteroid adagot, miközben javítja az asztma kontrollját és csökkenti a súlyosbodások gyakoriságát. Emellett a betegek 34%-a teljesen elhagyhatja a szteroid kezelést.
Mellékhatásként fokozza herpes zoster fertőzés előfordulását, mely a betegek 2%-ánál jelentkezik. Ebből adódóan az FDA megfontolásra javasolja a mepolizumabbal kezelt betegek herpes zooster elleni védőoltását. A gyógyszer biztonságossága terhesség alatt nem ismert.
A reslizumabot az FDA és az EMA 2016-ban engedélyezte 4 hetente történő intravénás adagolással a súlyos eozinofil asztma kezelésére. Jelenleg 18 éves kortól adható.
Az orális szteroid szükségletet csökkentő hatását nem vizsgálták még szisztematikusan, azonban III. fázisú randomizált klinikai vizsgálatok alapján igazolt, hogy a szteroidot szedő betegeknél jelentősen csökkenti a tüneteket a placebo kezeléshez képest.
A reslizumab jól tolerálható, egyes vizsgálatok eredményei alapján felmerült, hogy szerepe lehet a rosszindulatú daganatok kialakulásában, azonban a legtöbb esetben a diagnózis a kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül született, ami kizárja az ok-okozati összefüggést.
A reslizumab okozhat anafilaxiás reakciót (gyakorisága 0,3%), terhesség alatti alkalmazhatóságáról adatok nem állnak rendelkezésre.
A benralizumabot az FDA 2017-ben, az EMA pedig 2018-ban regisztrálta a súlyos eozinofil asztma kezelésére. Az első három adagot 4 hetente, a többit pedig 8 hetente kell beadni szubkután. Az Egyesült Államokban a 6 évesnél idősebb, az Európai Unióban pedig a 18 évesnél idősebb betegeknek engedélyezett a használata.
A szer 75%-kal és gyorsan csökkenti a betegek szteroid igényét, ami mellékvese elégtelenséget okozhat a hirtelen szteroid elhagyás miatt. Egy vizsgálatban a betegek 63%-a tudta teljesen abbahagyni szteroidok alkalmazását, a többieknek egy ideig még szükségük volt egy fenntartó szteroid dózisra, amíg a mellékvesekéreg funkció helyre nem állt.
A benralizumab biztonságossága kiemelkedő, ritkán (1%-nál kisebb gyakorisággal) okoz anafilaxiás reakciót és bakteriális tüdőgyulladás.
A terhesség alatti biztonságos alkalmazásról nincs elegendő bizonyíték, a meglévő adatok alapján nem lehet egyelőre állást foglalni ebben a kérdésben.
Az IL-4 elősegíti, hogy B-limfociták IGE-t termeljenek, míg az IL-13 indukálja a légutak simaizomzatának összehúzódását és fokozza a nitrogén-monoxid-szintáz expresszióját a hörgőhámsejtekben, ami emelkedett FENO szinthez vezet.
A dupilumab gátolja mind az IL-4, mind az IL-13 jelátvitelt azáltal, hogy kötődik az IL-4 és az IL-13 által közösen használt IL-4R alegységhez. Az FDA 2018-ban, az EMA pedig 2019-ben engedélyezte a dupilumabot kiegészítő kezelésként súlyos eozinofil és orális szteroid kezelés függő asztma esetén.
Emellett alkalmazható még atópiás dermatitis, az orrpolippal járó krónikus orr- és arcüreggyulladás, prurigo nodularis, eozinofil özofágitisz és krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésére is.
Adagolása szubkután történik 2 heti gyakorisággal, jelenleg 6 éves kortól adható. Alkalmazása 70%-kal csökkenti az orális szteroid igényt és jelentősen javítja a tüdőfunkciót. Biztonságosan alkalmazható, a leggyakoribb mellékhatása az injekció beadásának helyén jelentkező reakció.
A betegek 4%-ánál okozhat eozinofíliát a kezelés első heteiben, ami 24 héten belül megszűnik. Az eozinofília mechanizmusa és klinikai következményei nem teljesen ismertek, ezek tisztázására további vizsgálatokra van szükség. Az egyik lehetséges magyarázat az eozinofil granulociták szöveti transzport blokkolása lehet az IL-4 által szabályozott adhéziós molekulák gátlásán keresztül.
Az atópiás dermatitiszre vonatkozó tanulmányokban a dupilumab alkalmazása esetén gyakrabban fordultak elő szem mellékhatások, például keratitisz, konjunktivitisz és blefaritisz, de az asztmára vonatkozó vizsgálatok összesített adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a dupilumab és a placebo mellékhatásai között.
A légutak hámsejtjei nemcsak passzív gátként funkcionálnak, hanem aktív védelmet nyújtanak a fertőző ágensek, allergének és szennyező anyagok ellen, mint az immunválasz központi mozgatórugói. Az általuk termelt citokincsoport, az alarminok révén elindítanak egy gyulladásos kaszkádot, amely magában foglalja a TSLP-t, az IL-33-at és az IL-25-öt. Ezek az alarminok terápiás célpontként szolgálnak mind a T2-magas, mind a T2-alacsony asztmában.
A tezepelumab egy TSLP elleni mAb. Az FDA 2021-ben, az EMA pedig 2022-ben engedélyezte súlyos (T2-státusztól független) asztma kezelésére. Jelenleg 12 éves kortól adható szubkután, 4 heti gyakorisággal.
A tezepelumab kezelés nem eredményez jelentős orális szteroid dóziscsökkenést a teljes betegpopulációban, ugyanakkor csökkenti a szteroid igényt azokban a betegekben, akiknek a vérében magas volt az eozinofil granulociták száma (≥150 sejt/ml). Jelenleg is folynak a vizsgálatok ennek a hatásnak a további tisztázására.
A tezepelumab jól tolerálható, az eddig tapasztalt mellékhatások gyakorisága nem tér el a placebo csoporttól, jellemzően bronchitisz, szinuszitisz és fejfájás jelentkezhet. A terhesség alatti alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Az asztma immunpatológiájának jobb megértése lehetővé tette specifikus biológiai útvonalak azonosítását és az egyéni fenotípusokhoz igazodó kezeléseket. A biológiai terápiák megjelenése forradalmasította a súlyos asztma kezelését, személyre szabott kezelési lehetőségeket kínál, és csökkentik a szisztémás kortikoszteroidok iránti függőséget. De ami a legfontosabb, hogy jelentősen javítja a súlyos asztmában szenvedő betegek állapotát.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. augusztus
