A jelenlegi PCSK9 szabályozó szerek három fő csoportba sorolhatók: természetes eredetű gyógyszerek, szintetikus gyógyszerek és biológiai gyógyszerek.
A PCSK9-szabályozó gyógyszerek nemcsak a vér koleszterinszintjének normalizálásában játszanak fontos szerepet, hanem különböző más betegségek enyhítésére is alkalmasak lehetnek.
A PCSK9 gátló hatást mutató természetes anyagok többsége rendkívül rossz biológiai hasznosíthatóságú, ami jelentősen korlátozza alkalmazhatóságukat.
A kurkumin kemopreventív szerként széles körben kutatott, ugyanakkor ismert, hogy a kurkumin-nikotinát gátolja a PCSK9 expresszióját, ezáltal elősegítve az LDL-C felvételét a májban. A kurkumin biológiai hasznosíthatóságának növelése érdekében micelláris kurkumint állítottak elő.
Egészséges önkéntesben igazolták, hogy a micellás kurkumin szedése 1 hét után jelentősen csökkenti a PCSK9 plazmakoncentrációját.
A berberin gátolja a PCSK9 expressziót a májsejtekben, dózis- és időfüggő módon növeli az LDL receptor expreszszióját a hepatociták felületén. Klinikailag igazolt, hogy a placebohoz képest csökkenti az LDL-C, a triglicerid, az apolipoprotein B, valamint az összkoleszterin szintet.
A vörös rizs élesztő kivonat egy fermentációs eljárással készült termék, amely monakolin-K nevű hatóanyagot tartalmaz, és a sztatinokhoz hasonlóan koleszterinszint-csökkentő hatása van, amelyben szerepet játszik a PCSK9 csökkentő hatása is.
A dokozahexaénsavval kiegészített, repceolaj, valamint általánosságban a többszörösen telítetlen zsírsavakat tartalmazó étrend szintén csökkenti a plazma PCSK9-szintjét magas kardiovaszkuláris kockázatú betegekben.
A koleszterinszint csökkentésre használt sztatinok és a fibrátok, illetve az ezetimibbel való kombinációik jelentősen emelhetik a PCSK9 szintjét, ami emeli az LDL-C szintet is.
A metformin csökkenti a sztatinok által indukált PCSK9 expressziót, ezért kiegészítőként szolgálhat a sztatin kezelésben.
A benzofuránok, a májsejtek koleszterin-anyagcseréjét is modulálják azáltal, hogy növelik LDL receptor fehérjék expreszszióját, miközben egyidejűleg csökkentik a PCSK9 működését.
A PCSK9 elleni polipeptid vakcinák tartós immunválaszt váltanak, ami tartósan alacsony PCSK9-szintet eredményez a szérumban, illetve fokozhatják az LDL receptorok expresszióját is. Jelenleg több ilyen vakcina jelölt van kifejlesztés alatt.
Egy másik fejlesztés alatt álló lehetőség a PCSK9 elleni nanoliposzómás vakcina, mely immunogén fúziós PCSK9- tetanusz peptid szerkezetet tartalmaz.
A szintén fejlesztés alatt álló vírusszerű részecske (VLP) vakcinák csak akkor tűnnek hatásosnak, ha a két különböző PCSK9 epitópot céloznak meg, (bivalens VLP vakcina).
A monoklonális PCSK9 antitestek LDL-C szintet csökkentő molekuláris mechanizmusa a PCSK9 és az LDL receptor közötti kötődés megszakításán alapul. Két ilyen antitest használatos a terápiában (alirocumab, evolocumab), valamint egy harmadik (frovocimab) jelenleg túl van a II. fázisú klinikai vizsgálaton.
Az adnectinek olyan mesterségesen előállított fehérjék, amelyek a PCSK9 monoklonális antitestekhez hasonlóan megzavarják a PCSK9 és az LDL receptor közötti kapcsolatot. A PCSK9-kötő doménből és humán szérumalbuminból álló adnectin (LIB003) hatékonyan csökkenti az LDL-C szintet, nem régiben sikeresen lezárultak a szerrel kapcsolatos klinikai III. fázisú vizsgálatok, engedélyezése hamarosan várható.
Egy további lehetőség a PCSK9 gén némítása vagy szerkesztése. A terápiában már használatos az inclisiran, ami egy kis interferáló RNS (siRNA). A májsejtekben gátolja a PCSK9 expresszióját mRNS szinten, ezáltal csökkenti az LDL-C szintet. A VERVE-101 egy egyszeri adagolású génszerkesztő gyógyszerjelölt, ami némítja a PCSK9 gént. Jelenleg klinikai I. fázisban tart a vizsgálata.
Az antiszenz oligonukleotidok egyláncú RNS- vagy DNSmolekulák, amelyek PCSK9 mRNS-hez kötődnek, aminek következtében az elhasad. Ilyen gyógyszer a terápiában már használt volanesorsen, de számos újabb, PCSK9 elleni antiszenz gyógyszer jelölt van jelenleg is klinikai kipróbálás alatt.
BAKTERIÁLIS TOXÉMIA
Az LDL receptor részt vesz a lipidanyagcserében és döntő szerepet játszik a májsejtekben a bakteriális lipopoliszacharid (LPS) semlegesítésében. A kurkumin állatkísérletesen fokozza az LDL receptor expressziót és a kísérleti állatok májából elősegíti az LPS kiürülését.
GYULLADÁS
Viszonylag új felfedezés, hogy PCSK9 részt vesz a gyulladás szabályozásában. Állatkísérletben a PCSK9 gátlása csökkenti a vastagbélgyulladást, gátolja a proinflammatorikus citokinek termelődését. A kísérleti PCSK9 vakcina csökkenti a keringő gyulladásos biomarkerek szintjét.
A PCSK9 monoklonális antitestekkel történő kezelés szintén enyhíti a gyulladásos folyamatokat. Egyes eredmények szerint az alirocumab gyulladáscsökkentő tulajdonsága alapján alkalmas lehet a depresszió és az Alzheimer-kór kezelésére is.
DAGANATOS BETEGSÉGEK
A PCSK9 elősegíti a vastagbélrákos sejtek proliferációját, migrációját és invázióját, így a gátlása ígéretes lehet, mint adjuváns kezelés. Az evolocumab csökkenti az adenokarcinóma kialakulását egerekben, és feltételezik, hogy alkalmazása csökkenti a bőrmelanóma kialakulásának kockázatát.
Ugyanakkor a PCSK9 expresszió növekedése az LDL receptorok csökkenéséhez vezet, aminek eredményeként csökken az intracelluláris koleszterinszint. Érdekes módon ez a változás a májtumor sejteket gátolj, aminek alapján a PCSK9 fokozásának is lehet daganatellenes hatása.
Úgy tűnik, hogy a PCSK9 tumoros betegségben betöltött szerepe nem egységesíthető, hanem daganat típusonként külön értékelendő.
NEM ALKOHOLOS ZSÍRMÁJBETEGSÉG
A PCSK9 expressziójának módosítása terápiás lehetőségeket rejt a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) kezelésében. A hidrogén-szulfid a májsejtekben csökkenti a PCSK9 expresszióját és gátolja a lipidlerakódást. A kurkumin csökkenti a máj koleszterin termelését és a bélből történő koleszterin felszívódást. Ennek eredményeként mérséklődik az NAFLD.
KARDIOMETABOLIKUS ZAVAROK
A PCSK9 ritkán expresszálódik a szívizomsejtekben, azonban hatással van a kardiometabolikus funkcióra.
A megemelkedett PCSK9-szint gátolja a szabad zsírsavak metabolizmusát és rontja a szívizomsejtek kontraktilitását. Mindez túlzott autofágiához és a szívizomsejtek apoptózisához vezet. Ezenkívül kamrafibrilláció esetén a PCSK9 elősegíti a trombociták aktiválódását és a véralvadást.
Az alirocumabról állatkísérletesen beigazolódott, hogy csökkenti a PCSK9 expresszióját a szívizomsejtekben és javítja a szívfunkciót. A PCSK9 gátlás enyhíti a miokardiális infarktus következményeként beinduló kamrai remodelling folyamatát, ezáltal javítva a hosszú távú prognózist.
Azt is kimutatták, hogy a PCSK9-gátlók kiváló kardioprotektív hatást fejtenek ki az elhízott betegek lipidprofiljának helyreállítására általánosan használt atorvasztatinnal összehasonításban.
A PCSK9 számos élettani és kórélettani folyamatban való részvételének felfedezése ígéretes kilátásokat nyit a PCSK9 szabályozó gyógyszerek újra pozicionálása előtt. Ezek a gyógyszerek ma már reménykeltő potenciállal rendelkeznek számos betegség jövőbeli terápiájában.
Emellett lipidszabályozó jelentőségük továbbra is meghatározó, mely területen újabb szerek állnak kifejlesztés alatt.
Prof. Dr. Gáspár Róbert
2025. november 25.
