Az RR-DTC follikuláris eredetű, amely nem reagál a radiojódkezelésre. Az ilyen típusú daganatsejtek elvesztették a jódfelvételi képességüket. Az ATC az egyik legagresszívebb és magas letalitású szolid tumor, melynek sejtjei teljesen differenciálatlanok. A diagnózisát követő medián túlélés kevesebb mint 6 hónap. Az MTC a pajzsmirigyrák ritka altípusa, amely a kalcitonint termelő sejtekből ered. Ezen nehezen kezelhető daganatok ellen számos új gyógyszer és lehetséges terápiás célpont létezik.
A multikináz-gátlók olyan kis molekulák, amelyek hatásmechanizmusuk során egyszerre több, receptorral kapcsolt tirozin-kinázt gátolnak.
A sorafenib a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorokat (VEGFR1-3), a trombocita eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) β kinázait, a RAF- és a RET-kinázt, valamint a c-KIT receptor tirozin kinázt gátolja.
A klinikai tapasztalatok alapján kétszeresre (10,8 hónapra) nyújtja a progressziómentes túlélés időtartamát RR-DTCben szenvedő betegeknél. Ugyanakkor jelentős, sokszor a kezelés megszakításához vezető mellékhatásokkal bír (kéz-láb bőrreakciók, hasmenés, másodlagos rosszindulatú daganatok).
A lenvatinib gátolja a VEGFR1-3, a fibroblaszt-növekedési faktor receptorok (FGFR1-4), a PDGFR α, a RET és a c-Kit tirozin kinázait.
Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban előrehaladott RR-DTC betegek esetén a lenvatinib kezelés hatására a progressziómentes túlélés közel ötszörösre nőtt (18,3 hónap). Ugyanakkor a mellékhatások miatt (magas vérnyomás, hasmenés, fáradtság) gyakran kellett szüneteltetni a kezelést vagy csökkenteni az adagot. ATC esetén lenvatinib hatékonysága lényegesen rosszabb.
A cabozantinib többek között a VEGFR2, a RET, és a mesenchimális- epiteliális átalakulási faktor ellen hat.
Klinikai III. fázisú vizsgálatban javította azoknak az RR-DTC betegeknek az állapotát, akiknél korábban a VEGFR-célzott terápiák hatástalanná váltak. Közel kilencszeresre nyújtotta progressziómentes túlélést (11 hónap) ezeknél a nagyon rossz prognózisú betegeknél függetlenül attól, hogy korábban kaptak-e lenvatinib vagy sorafenib kezelést.
A cabozantinib alkalmazása esetén is fellépnek jelentős mellékhatások (magas vérnyomás, kéz-láb bőrreakciók fáradtság), azonban adagmódosításokkal a tünetek tolerálhatóak.
A cabozantinib hatásosnak mutatkozik MTC esetén is, közel háromszorosra növeli a progressziómentes túlélést (11,2 hónap).
A multikináz-gátlók nem szelektív hatásmechanizmusa miatti adverz hatások a RET-mutációval rendelkező MTC vagy DTC esetében hatékonyabb, magas szelektivitású RETgátlók kifejlesztéséhez vezettek. Ezek a szerek a RET gén hibás működése (fúziója vagy mutációja) miatt kialakuló pajzsmirigyrákot (és tüdőrákot is) kezelik.
A selpercatinib egy rendkívül szelektív RET-gátló. A korábban multikináz-gátlókkal nem kezelt, RET-mutációval rendelkező MTC-ben szenvedő, valamint a korábban már kezelt, RETfúzió- pozitív DTC-s betegek jelentős részében 1 évre nyújtotta a progressziómentes túlélést, de olyan MTC-s betegekről is beszámoltak, akiknél ez meghaladta a 40 hónapot. Leggyakoribb és jelentős adverz hatásként magas vérnyomást és a májenzimszint emelkedést tapasztaltak.
A pralsetinib szintén nagyon szelektív RET-gátló, amelynek hatékonysága meghaladja a multikináz-gátlókét azoknál az MTC-s betegeknél, akik specifikus génmutációt hordoznak. A mellékhatásai többsége kismértékű, leggyakrabban májenzimszintek emelkedés, anémia, székrekedés magas vérnyomás jelentkezik. Néhány kezelt beteg esetén adverz hatásként tüdőgyulladást észleltek, amelynek felismerése és időben történő fokozott odafigyelést igényel.
A RET gátlók egyik hátránya, hogy a tumorban kialakulhat ellenük rezisztencia. Jelentős erőfeszítések történtek az első generációs szerekkel szembeni rezisztencia leküzdésére szolgáló új generációs RET-gátlók kifejlesztésére, azonban jelenleg nincsenek a terápiában elérhető második generációs hatóanyagok.
Számos, második generációs RET-gátlókat vizsgáló korai fázisú klinikai vizsgálat jelenleg is folyik. A selpercatinibbal és a pralsetinibbal szembeni rezisztencia a RET-kináz doménben kialakult mutációk eredményeként jöhet létre, de valószínű, hogy a rezisztencia RET független mechanizmusok révén is létrejöhet. Ez rendkívül nagy kihívást jelent azoknak a betegeknek a kezelése során, akiknél a rák az első generációs gátlók alkalmazása ellenére is előrehalad.
A pajzsmirigyrákos esetek mintegy 2%-ában a tropomizinreceptor- kinázt (TRK) kódoló gének mutációja figyelhető meg, így a TRK gátlása egy újabb célpont a tumorterápia számára.
A larotrectinib egy nagy szelektivitású TRK-gátló, mely az első, terápiába bevezetett ilyen jellegű gyógyszer. Az RR-DTC betegek esetében progressziómentes túlélés akár 3 évet is eléri, míg ATC esetén ez lényegesen rövidebb (8,8 hónap).
A három leggyakoribb adverz hatása a fáradtság, a májenzimszint emelkedés és a köhögés. Ritkán előfordulhat anémia és neutropénia is.
Az entrectinib erős TRK gátló, emellett gátolja az anaplasztikus limfóma-kinázt is. Előrehaladott vagy metasztázisos, TRK génmutációval rendelkező pajzsmirigyrákos betegek esetén a szerrel történő kezeléssel a progressziómentes túlélés 19,9 hónap volt.
A leggyakoribb adverz reakció az ízérzés zavar, a hasmenés és a fáradtság voltak. Öt haláleset is bekövetkezett, amelyek hátterében kardiovaszkuláris okok voltak, amelyek potenciálisan összefüggésbe hozhatók a hatóanyaggal.
Valamennyi haláleset a kezelés megkezdésétől számított egy héten belül következett be.
Az ATC betegek közel fele hordozza a BRAF fehérjét kódoló gén mutációját. A BRAF-gátló dabrafenib és mitogén-aktivált protein-kináz-kináz-gátló trametinib kombinációs hatása igazolt BRAF-mutációval rendelkező, előrehaladott vagy áttétes ATC-ben szenvedő betegeken.
A progressziómentes túlélés közel 7 hónapra, az átlagos túlélés pedig 14,5 hónapra tolódik ki a kombináció használatával. A terápiát a betegek általában jól tolerálják, a kombináció az agresszív és gyakran halálos kimenetelű rák kezelésére nyújt elehetőséget.
A kombinációs BRAF-gátló terápia RR-DTC esetén nem igazán hatékony. A BRAF-mutációval rendelkező RR-DTC-ben a dabrafenibet a dabrafenib-trametinib együttes alkalmazásával összehasonlító, II. fázisú vizsgálat nem találta előnyösebbnek a kombinációs terápiát.
DTC-ben a BRAF-gátló terápia hatékonysága elmarad a lenvatinib hatásához képest, ezért a legtöbben továbbra is a lenvatinibet ajánlják első vonalbeli kezelésként, a BRAF-gátló terápiát pedig második vonalbeli kezelésnek tartják fenn.
Annak ellenére, hogy a speciális célzott terápiák sikeresnek tűnnek az előrehaladott pajzsmirigy daganatok elleni küzdelemben, számos kihívás áll fenn továbbra is. Szükség van hatékony kezelések kifejlesztésére azoknak a betegeknek, akiknek rákos megbetegedése nem hordozza magában a jelenleg gyógyszeresen megcélozható molekuláris eltérések egyikét sem.
A szerekkel szemben kialakuló rezisztencia továbbra is jelentős probléma, az előrehaladott pajzsmirigyrák esetében továbbra is korlátozottak a másodvonalbeli kezelési lehetőségek. A rezisztencia leküzdésére több, különböző támadáspontú hatóanyagot kombinálnak, és bár lehet sikerekről is beszámolni, további klinikai bizonyítékokra van szükség, és csökkenteni kell az adverz reakciók számát és intenzitá -sát is. Az elmúlt években a személyre szabott kezelés részeként a kiméra antigénreceptorral módosított T-sejt (CAR-T) terápia számos daganattípus kezelésben sikereket ért el, a szolid szöveti tumorokra való átültetése azonban komoly kihívást jelent.
Jelenleg számos klinikai vizsgálat folyik a CAR-T-terápia előrehaladott pajzsmirigyrákban történő alkalmazására, mely szintén előrelépést jelenthet a betegség kezelésében.
Prof. dr. Gáspár Róbert
2026. szeptember 21.
