Prof. Dr. Gáspár Róbert
farmakológus, egyetemi tanár SZTE SZAOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Az immunterápia jó lehetőségnek tűnik a glioblasztóma kezelésére. Ezen belül az onkolitikus vírusterápia (OVT) különösen ígéretes, mivel az onkolitikus vírusok a tumorsejtek iránt jó fertőzőképességgel rendelkeznek és képesek megváltoztatni a tumor immunszupresszív környezetét. Ezt az immunmodulációt az immunogén sejthalál indukálása indítja el, ami végül a dendritikus sejtek éréséhez, az effektor T-sejtek toborzásához és a helyi immunválasz fokozódásához vezet.
Az onkolitikus vírusok szelektíven szaporodnak a tumorsejtekben, miközben nem befolyásolják az egészséges sejteket. A reovírus természetes tumorszelektivitást mutat, mivel szaporodását a tumorsejtekben egy hibás Ras jelátviteli út segíti elő, amely a normál sejtekben nincs jelen. Azonban jóval gyakoribb, hogy a tumorszelektivitás géntechnológia eredménye. Az egyik ilyen lehetőség, hogy a vírusból a normál sejtekben történő replikációhoz elengedhetetlen géneket törlik, ezáltal a vírus csak daganatos sejtekre tud hatni.
Ilyen az E1B-55K gén törlése, ami megakadályozza a p53 (tumor gátló fehérje) inaktiválódását, így a vírus csak p53 hiányos tumorsejtekben képes hatékonyan replikálódni.
Ehhez hasonlóan az RL1 gén eltávolítása megakadályozza, hogy a vírus legyőzze a veleszületett antivirális protein kináz R (PKR) útvonalat, ezáltal replikációját azokra a tumorsejtekre korlátozza, ahol ez az útvonal gyakran károsodott.
A második lehetőség, hogy a vírus alapvető génjeit tumorspecifikus promoterek (elősegítik a már mutálódott sejtek szaporodását és túlélését) irányítása alá helyezik. Például az E1A gén megváltoztatása a vírus aktiválódását a szolid tumorokra jellemző hipoxiás mikrokörnyezetre korlátozza.
Függetlenül attól, hogy a szelektivitás hogyan valósul meg, az onkolitikus ciklus akkor kezdődik, amikor a vírus kötődik a tumorsejt felszínén található receptorokhoz, ami a sejtbe való bejutást és a sejten belüli replikációt eredményezi. A vírus sokszorozódása a sejt lízisével és az újonnan keletkezett vírusok felszabadulásával zárul, melyek megfertőzik a szomszédos tumorsejteket, elindítva a következő replikációs ciklusokat, és létrehozva a daganatellenes aktivitás kaszkádját, amely lokálisan terjed a tumorban.
A közvetlen onkolízis mellett az OVT másik központi mechanizmusa az immunogén sejthalál indukálása. Ez a folyamat a haldokló tumorsejtekből egy erős immunstimuláló keverék felszabadulását eredményezi, melyben tumorantigének, a károsodással összefüggő molekuláris mintázatok (olyan endogén molekulák, amelyek sejtkárosodás vagy sejtpusztulás során riasztják az immunrendszert, pl. kalretikulin, HMGB1), valamint a víruskomponensekből származó kórokozóval társult molekuláris mintázatok találhatóak meg. Ezek hatására aktiválódik az immunrendszer és megtámadják a még működő tumorsejteket.
HERPES SIMPLEX VÍRUSOK
Az onkolitikus Herpes simplex vírusok (HSV) hatékonyságuknak köszönhetően az OVT egyik vezető vírusaivá váltak. Biztonságosságuk egyik fő oka, hogy a HSV a gazdasejt magjában episzómálisan (kromoszómán kívül) replikálódik, ezáltal csökken a vírusvektorok integrációjával járó mutagenezis kockázata.
HSV-1
Az HSV-1 17-es törzs mutánsából, a HSV1617-ből hiányzik az RL1 gén (vírus-specifikus kódoló fehérje génje) két kópiája, ami a vírusreplikációt az antivirális protein kináz R útvonalban hiányos tumorsejtekre korlátozva csökkenti idegsejtek károsodásának kockázatát.
Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban HSV1617-et adtak be magas malignitású glioblasztómában szenvedő betegeknek adverz hatások nélkül. A vírus kimutatható volt a tumorban és nem tapasztaltak súlyos toxicitást. Azonban a betegség progressziójában megfigyelt egyéni különbségek egyelőre megkérdőjelezik a terápiás hatékonyságát.
G207
A G207 egy feltételesen replikálódó HSV, amelyből hiányzik az RL1 gén, és amelybe lacZ (laktózbontó) gén van beillesztve.
I. fázisú klinikai vizsgálatban a G207 biztonságosságát igazolták, a betegeknél nem jelentkeztek olyan toxikus hatások, mint HSV-hez kapcsolódó enkefalitisz. Kiújuló glioblasztóma kezelésére tervezett I.b. fázisú vizsgálatban a G207 beadása után a medián túlélési idő mindössze 6,6 hónap volt. Gyermekgyógyászati esetekben viszont a G207 kezelést követően a medián túlélés 12,2 hónap volt, ráadásul súlyos nemkívánatos események nélkül, ami így rendkívül ígéretes. A kezelés utáni biopszia megerősítette, hogy a G207 sikeresen átalakította az immunszupresszív tumor mikrokörnyezetet, ami a CD4+ és CD8+ T-sejtek infiltrációjának jelentős növekedését eredményezte.
G47Δ
A G47Δ az agydaganatok kezelésére szolgáló legfejlettebb HSV, Japánban feltételes engedélyt kapott glioblasztóma kezelésére. A vírus α47 gén (immunelkerülést segítő vírusfehérjét kódol) hiányos. II. fázisú klinikai vizsgálatban az átlagos medián túlélés a G47Δ utolsó adagolását követően 7,3 hónap volt. Figyelemre méltó, hogy 1 beteg 11 évig élt még a betegség visszatérése vagy bármilyen G47Δ-hez kapcsolódó nemkívánatos esemény nélkül.
A G47Δ injekció beadása után a legtöbb betegnél MRI vizsgálattal immunprogressziót figyeltek meg, a tumor méretének átmeneti növekedésével, mely valószínűleg a vírusfertőzés utáni azonnali limfocita infiltrációnak köszönhető. A G47Δ vizsgálat megerősítette, hogy az OVT terápiás előnye szorosan összefügg azzal, hogy a tumor ellen erős, betegspecifikus immunválaszt vált ki.
ADENOVÍRUSOK
A HSV alternatívájaként az adenovírusok (AdV) is alkalmazhatók az OVT-ben. Ezek a burok nélküli DNS-vírusok jó fizikai stabilitással és a tumorsejtekben magas transzdukciós hatékonysággal rendelkeznek. Az AdV tumorszelektivitásának kialakítására az E1 génrégiót (DNS-helikáz enzimet kódol) módosították. Ez a régió elengedhetetlen a vírus életciklusának elindításához, mivel a gazdasejtet replikációs állapotba hozza.
ONYX-015
Az ONYX-015 az első onkolitikus AdV, amelyet glioblasztóma kezelésére klinikai vizsgálatokban teszteltek.
Az ONYX-015 tumorsejtek iránti affinitása a p53 fehérjét kódoló E1B gén kikapcsolásához kötődik. Ez a módosítás a vírus replikációját a p53 hiányos tumorsejtekre korlátozza, megkímélve a normál szöveteket. Az ONYX-015 biztonságosságát vizsgáló fázis I. klinikai vizsgálat kedvező eredménnyel zárult, egyetlen beteg sem tapasztalt súlyos adverz hatást. Egyelőre azonban nincs elegendő bizonyíték a megfelelő tumorellenes hatékonyságára.
DNX-2401
A DNX-2401 tumorszelektivitása egyrészt az E1A gén (a gazdasejt átprogramozásáért felelős) kikapcsolásának, másrészt az RGD-4C gén (a tumor megcélzásához szükséges fehérjét kódol) beillesztésének köszönhető. Ez utóbbi módosítás jelentősen fokozza a vírus bejutását és az azt követő terjedését az injekció beadásának helyéről.
Preklinikai vizsgálatok igazolták a DNX-2041 ígéretes hatékonyságát. A DNX-2401 kiújuló, magas malignitású gliómákra gyakorolt hatékonyságát tesztelő I. fázisú klinikai vizsgálatban jelentős tumorcsökkenést és megnövekedett túlélést tapasztaltak. Emellett beigazolódott, hogy a kezelés tartós és intenzív immunválaszt indított be a tumor ellen, a kiújult csomók helyén nem tumoros szövetet, hanem immunválasz okozta gyulladást figyeltek meg.
Ennek a sikernek köszönhetően a DNX-2401 vizsgálatát kiterjesztették a gyermekkori agydaganatos halálozás egyik fő okát jelentő glióma típusra (diffúz középvonali glióma), melyben szintén csökkentette a tumor méretét.
REOVÍRUS
A reovírus egy természetben előforduló onkolitikus vírus. Tumorspecifikussága azon alapul, hogy a sikeres replikációhoz az aktivált Ras jelátviteli útvonalat használja.
Fázis I. klinikai vizsgálatokban a reovírus tumorba történő injekciózását követően nem jelentkeztek súlyos nemkívánatos események.
Az intravénásan bevitt vírus esetén a betegek tumor szöveti elemzése megerősítette a vírusfertőzést, ami azt jelenti, átjut a vér-agy gáton, eléri és megfertőzi a magas malignitású gliómát.
PARVOVÍRUS
A patkány protoparvovírus (H-1PV) számos kulcsfontosságú tulajdonsággal rendelkezik, ami ígéretessé teszi a tumorterápiában. Szelektíven megfertőzi a tumorsejteket és apoptózist indukál, miközben nincs befolyással az egészséges szövetekre. Ezenkívül gátolja a tumor érrendszerének kialakulását is.
Klinikai I. fázisú vizsgálatban a betegek egyik csoportjának a tumorba adták a H-1PV injekciót, míg a másik csoportja intravénásan és a tumorba is kapott kezelést. Az intravénásan vírust kapó betegek felénél azonosították a vírus RNS-ét a tumorban, ami bizonyítja, hogy a H-1PV szisztémás beadás után átjut a vér-agy gáton.
A vírus DNS-replikációjához szükséges NS1 fehérjét azonban nem mutatták ki, ami arra utal, hogy a vírusnak nem sikerült elindítania a hatékony onkolízishez szükséges replikációs ciklust.
Az eddigi és a jelenleg is zajló vizsgálatok biztatóak arra nézve, hogy OVT alkalmas lehet a gliómák eredményes kezelésre. A jövőbeli kutatásoknak az onkolitikus vírusok olyan módosítására kell összpontosítaniuk, amely lehetővé teszi a gliómák még pontosabb megcélzását, valamint a bejutáson túl növelni kell tumor elleni immunválaszt fokozó képességüket is a jelenlegi biztonságosságuk megtartásával vagy növelésével.
Prof. dr. Gáspár Róbert
2026. július 16.
